Chủ đề trọng tâm trong Hành trình đến hành tinh chết có liên quan đến một vị thần cùng tên trong thần thoại Hy Lạp, người đã khinh bỉ các vị thần và ban tặng cho nhân loại bằng lửa, mà sau đó ông ta phải chịu hình phạt vĩnh viễn.[20] Các vị thần muốn hạn chế sự sáng tạo của nhân loại phòng khi họ muốn đoạt ngôi vị thần.[52] Bộ phim đề cập đến mối quan hệ giữa nhân loại với các vị thần - những người tạo ra chúng - và hậu quả của việc nhân loại chống lại họ. Một cuộc thám hiểm của loài người có ý định tìm kiếm họ và nhận được những kiến ​​thức về niềm tin, sự bất tử và sự diệt vong. Họ tìm thấy những sinh vật siêu việt trông giống như thần thánh so với loài người, và cả phi hành đoàn trên tàu Prometheus phải gánh chịu hậu quả cho sự truy đuổi của chúng.[20] Shaw chịu trách nhiệm trực tiếp cho các sự kiện của nội dung trong phim vì cô muốn được khẳng định về niềm tin tôn giáo của mình,[53] và tin rằng cô có quyền nhận được câu trả lời từ vị thần của mình; tuy nhiên, câu hỏi của cô đến giờ vẫn chưa được trả lời và cô đã bị trừng phạt vì sự ngạo mạn của mình.[54][55] Bộ phim còn cung cấp thêm một giải pháp tương tự, cung cấp các mục thông tin nhưng sẽ để lại những liên kết và kết luận dành cho khán giả, điều này có khả năng bộ phim để lại câu hỏi không có lời giải.[55] Hơn nữa, những ám chỉ tôn giáo trong phim được ngụ ý bởi quyết định trừng phạt loài người của Engineer bằng sự hủy diệt từ 2.000 năm trước các sự kiện trong phim. Scott gợi ý rằng một Engineer đã được gửi đến Trái Đất để ngăn chặn sự xâm lược ngày càng tăng của loài người, nhưng đã bị đóng đinh, ngụ ý rằng đó là Chúa Jesus.[54][56][57] Tuy nhiên, Scott cảm thấy rằng một mối liên hệ rõ ràng trong phim sẽ "hơi quá đáng một chút".[54]

Trí tuệ nhân tạo, một chủ đề quen thuộc trong suốt sự nghiệp làm phim của Scott, được thể hiện rõ ràng nhất qua bộ phim này, nhất là người máy David.[58] David cũng là một con người nhưng lại không muốn giống họ, điều này đã tránh được một chủ đề thông qua "lối kể chuyện bằng ngôn ngữ người máy" phổ biến, chẳng hạn như trong bộ phim Blade Runner (1982). David được tạo ra theo khuôn mẫu của con người, và trong lúc phi hành đoàn của tàu Prometheus đang tìm kiếm những người đã tạo ra họ để mong muốn có được câu trả lời, David tồn tại trong số những người tạo ra con người của mình nhưng vẫn chưa bị choáng ngợp; và anh đã đặt câu hỏi cho những người tạo ra mình về lý do tại sao họ lại tìm kiếm những thứ của riêng mình.[55][59] Lindelof mô tả rằng con tàu Prometheus được ví như là một nhà tù riêng dành cho David.[55] Ở cuối phim, Peter Weyland - người tạo ra David - đã bị giết chết và lập trình căn bản của David sẽ kết thúc mà không có người hỗ trợ phục vụ. Lindelof giải thích rằng lập trình của David trở nên mơ hồ và anh ta có thể được lập trình lại bởi Shaw hoặc chính cảm giác tò mò của anh ta. Sau cái chết của Weyland, David cùng với Shaw rời đi, anh luôn theo dõi cô bằng sự chân thành và quan tâm sâu sắc, một phần vì sự sống còn và một phần vì sự tò mò của mình.[60]

Một chủ đề khác cũng được nhắc tới trong bộ phim đó là sự sáng tạo và việc đặt ra câu hỏi "Tôi là ai? Ai tạo ra tôi? Tại sao họ từ bỏ tôi?".[56][61] Sự phát triển của thần thoại trong vũ trụ đã khám phá ra sự sáng tạo của đạo Judeo-Christian về nhân loại, nhưng Scott rất thích quan tâm đến các thần thoại sáng tạo của văn hóa Greco-Roman và Aztec về những vị thần tạo ra con người theo hình ảnh của chính họ bằng cách hy sinh một phần của bản thân. Sự sáng tạo này được thể hiện trong phần mở đầu của bộ phim, trong đó một sinh vật Engineer đã hy sinh bản thân sau khi uống chất lỏng màu đen đặc sệt ấy, đóng vai trò như một "người làm vườn trong không gian" để mang lại sự sống cho một thế giới.[57] Một trong những cuộc thám hiểm của họ về việc tạo ra loài người, những người tạo ra cuộc sống nhân tạo (cụ thể là tạo ra David) theo hình ảnh của chính họ. Sau đó, David đã giới thiệu chất lỏng màu đen ấy cho Holloway, người đã tẩm vào cơ thể vô trùng của Shaw, và kết quả là đứa trẻ trong bụng của Shaw đã tẩm thành Engineer, và từ đó tạo ra đứa trẻ ba thế hệ khác nhau. Scott đã ví các Engineer như những thiên thần bóng tối trong tác phẩm Thiên đường đã mất của John Milton, và nói rằng nhân loại là con đẻ của họ chứ không phải của Chúa.[54][62]

Shaw là người có tín đồ tôn giáo duy nhất trong phi hành đoàn và công khai thể hiện niềm tin tôn giáo của mình bằng một chiếc vòng cổ có hình thánh giá Cơ đốc giáo. Lindelof nói rằng với kiến ​​thức khoa học của mình, niềm tin của cô đã trở nên lỗi thời vào năm 2093. Shaw rất phấn khích khi biết rằng cô được tạo ra bởi các Engineers chứ không phải là một vị thần siêu nhiên, nhưng thay vì khiến cô mất niềm tin, điều đó càng củng cố cho cô thêm nhiều niềm tin hơn nữa. Lindelof nói rằng việc đặt câu hỏi và tìm kiếm ý nghĩa là mục tiêu của cuộc sống, và vì vậy khán giả đặt câu hỏi liệu Shaw có được Chúa bảo vệ vì đức tin của cô hay không. Scott muốn bộ phim kết thúc với lời tuyên bố của Shaw rằng cô ấy vẫn đang dứt khoát tìm kiếm câu trả lời.[56] Ngoài các chủ đề tôn giáo, Lindelof nói rằng bộ phim còn ủng hộ khoa học và khám phá rằng liệu kiến ​​thức khoa học và niềm tin vào Chúa có thể cùng tồn tại với nhau hay không.[63]

Bên cạnh việc vẽ ra một số ảnh hưởng từ Thiên đường đã mất, Govindini Murty của tờ The Atlantic còn ghi nhận thêm những ảnh hưởng khác có trong bộ phim, và viết rằng "những hình ảnh nổi bật mà Ridley Scott tạo ra cho Hành trình đến hành tinh chết được tham chiếu mọi thứ từ 2001: A Space Odyssey của Stanley Kubrick, cho đến Người Vitruvius của Leonardo da Vinci và Planet of the Vampires của Mario Bava. Scott cũng mở rộng thêm trên vũ trụ hư cấu Alien ban đầu bằng cách tạo ra một thần thoại Anh đặc biệt được nắm bắt qua Thiên đường đã mất của Milton và các bức vẽ biểu tượng của William Blake.[64] Vào tháng 9 năm 2021, một bài phân tích sâu hơn về bộ phim đã được báo cáo.[65]